【上海交通大学】

永远以来，东谈主们通过手术、化疗、放疗和靶向药物等计策来治愈肿瘤，主要聚焦于肿瘤细胞的径直杀伤，弗成幸免地带来肿瘤耐药和治愈反作用等问题。连年来，通过免疫检讨点扼制剂和嵌合抗原受体 T（CAR-T)细胞治愈等免疫疗法鼎新免疫系统，来识别和排斥肿瘤细胞，展现出更动恶性肿瘤治愈形状的后劲。免疫治愈中的免疫检讨抖擞剂通过增强免疫细胞的活性，激活免疫系统发扬抗肿瘤作用。现在，针对GITR、OX40和STING等通路的免疫抖擞剂正在临床锻练阶段。而现在已有免疫抖擞剂存在免疫系统过度激活、不同患者个体化各别大、精确治愈药物征战难度高档问题，导致临床受益患者的比例仍然较低。代谢荒谬是肿瘤发生和发展的多量且关节特征。现在，一些抗肿瘤代谢药物通过调控肿瘤荒谬代谢通路，大约一定进度扼制肿瘤滋长。然则，现存代谢治愈药物存在体内半衰期短、脱靶效应昭着和容易侵略泛泛细胞代谢等问题。

近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心凌代舜教会团队和上海交通大学医学院李方园教会团队互助，在《Nature Nanotechnology》发表题为“An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy”的征询论文。该征询初度聚焦肿瘤广谱代谢绚烂物看成代谢免疫检讨点，提议全新的肿瘤代谢激活免疫治愈计策；团队立异合成了一种模拟黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidoreductase，XOR）中铁和四面体钼原子构象的FeMoO4生命体系催化剂，称为“东谈主工代谢酶”。该东谈主工代谢酶大约催化肿瘤细胞内黄嘌呤转化为尿酸；尿酸分子看成新的“定位和激活信号”，罢了激活免疫系统的功能，领导其隔壁的巨噬细胞向M1表型极化，使其特异性识别消除吃肿瘤细胞，从而精确地罢了肿瘤特异性的代谢激活免疫治愈（图1）。意旨的是，这种代谢挽回促进了肿瘤细胞间代谢与免疫系统的互相作用，从而引发免疫细胞对肿瘤细胞的协同报复。这是一种化学生物学入手肿瘤细胞特异性代谢激活免疫治愈的范式立异。该东谈主工代谢酶展示了在生命体系代谢画布上靶向纠正肿瘤细胞的后劲，将肿瘤细胞自身定位为一个点火的“火花”来刺激免疫系统的定点激活。

图1. FeMoO4东谈主工代谢酶用于肿瘤细胞特异性代谢激活免疫治愈

为了仿生模拟XOR中Mo和Fe辅因子结构，作家发展了一种“溶蚀-吸附-锚定”单原子界面工程时刻，基于MoO3-x基质罢了Fe单原子可控掺杂，Fe原子掺杂比例可高达20.72 wt%。通过规则Fe原子掺杂经由中的晶格重构，作家顺利构建了具备类XOR金属原子催化构象（Fe2+和四面体Mo4+活性中心）和催化活性（黄嘌呤、尿酸）的FeMoO4东谈主工代谢酶（图2）。

图2. FeMoO4东谈主工代谢酶的设想与构建

作家通过透射电镜、元素分析、球差电镜和同步发射等技能，说明了Fe以单原子面貌均匀分散在FeMoO4东谈主工代谢酶结构中。征询还发现，FeMoO4东谈主工代谢酶中Fe和Mo元素价态分辩为Fe2+/Fe3+和Mo4+/Mo5+/Mo6+；此外，Fe的掺杂权贵莳植了Fe-O-Mo的电子转化效能，为在生命体系高效催化肿瘤细胞代谢家具黄嘌呤奠定了理化结构基础（图3）。

图3. FeMoO4东谈主工代谢酶的理化性质分析

作家通过密度泛函表面（DFT）计较发现，FeMoO4东谈主工代谢酶通过与氢氧根响应变成OH-Fe复合结构，该复合物有助于黄嘌呤的质子转化，从而缩小响应能垒，莳植尿酸的产奏效能。此外，Fe原子掺杂引起的MoO3晶格重排，权贵莳植了FeMoO4东谈主工代谢酶对黄嘌呤底物的吸附才能和名义电子活性，这在黄嘌呤转化为尿酸的催化经由中起到了关节作用（图4）。

图4. XOR类酶催化活性机制征询

作家在细胞和动物层面计议了FeMoO4东谈主工代谢酶的代谢调控性能。FeMoO4东谈主工代谢酶在入胞后不会径直杀伤肿瘤细胞，只是是将肿瘤细胞内黄嘌呤催化为尿酸。而尿酸分子看成“定位和激活信号”领导摆布的巨噬细胞向M1表型极化，并激活NLRP3/IL-1通路，从而使巨噬细胞大约识别消除吃“被定位”的肿瘤细胞。作家进一步构建了B16F10荷瘤小鼠模子，并发现肿瘤组织中黄嘌呤含量权贵高于泛泛组织，这为FeMoO4东谈主工代谢酶的肿瘤选拔性代谢调控奠定了生物学基础。通过空间代谢组学等时刻，作家说明了经静脉打针FeMoO4东谈主工代谢酶后，肿瘤组织中尿酸水平权贵升高，且这一变化与FeMoO4东谈主工代谢酶在肿瘤组织中的时空分散高度一致（图5）。

图5. FeMoO4东谈主工代谢酶活体代谢调控征询

更令东谈主激越的是，FeMoO4东谈主工代谢酶大约灵验扼制B16F10肿瘤的滋长。通过流式细胞术和质谱流式分析等时刻，作家发现FeMoO4东谈主工代谢酶权贵莳植了肿瘤组织中M1型巨噬细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和熟谙树突状细胞（DCs）的比例，同期上调了IL-1、TNF-和IL-12等促炎细胞因子的水平。凭证上述收尾，作家得出论断：尿酸分子看成“定位和激活信号”介导肿瘤细胞与免疫细胞的之间的互相作用：1）尿酸领导摆布的巨噬细胞向M1表型极化，并激活NLRP3/IL-1通路，从而使巨噬细胞大约识别消除吃“被定位”的肿瘤细胞；2）尿酸和促炎细胞因子IL-1大约增强DCs和T细胞等免疫细胞活性，从而特异性引发抗肿瘤免疫粗放。此外，FeMoO4东谈主工代谢酶与PD-1单抗联用大约更灵验地扼制肿瘤滋长，并延迟小鼠的生涯期（图6）。

图6. FeMoO4东谈主工代谢酶介导肿瘤特异性代谢激活免疫治愈

这项征询聚焦自然代谢酶东谈主工模拟和肿瘤-免疫细胞互作调控，合成特定调控代谢通路和代谢家具的东谈主工代谢酶，提议一种新式代谢免疫检讨抖擞计策，为代谢荒谬相关紧要疾病（包括肿瘤、心血管疾病、痛风、糖尿病等）提供基于东谈主工代谢酶的全新代谢免疫调控计策，首创化学生物学入手的精确代谢治愈新范式。

该责任获得了上海交通大学樊春海院士的建议和匡助，后继将依托上海交通大学转化医学国度科学中心平台，进行后果的临床转化征询。征询获得了国度要点研发狡计、国度万东谈主狡计科技立异领军东谈主才狡计、国度当然科学基金、上海市"科技立异行为狡计"系列面貌标共同资助和支援。

论文推测：https://www.nature.com/articles/s41565-024-01733-y

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